芳基锂及格氏试剂制备的步骤

有机锂化合物是金属有机化合物中较为重要的一类化合物。早在1929 年K. Ziegler采用一种简易的方法，用有机卤化物与金属锂制取获得成功，并于1930 年应用于有机合成以来，人们对它进行了长期、深入地研究。有机锂化合物在一些有机合成中具有独特的性能,使得它在有机合成中具有广泛的应用价值和重要的意义。本文主要介绍一下丁基锂与卤素交换或直接与活泼氢交货换制备芳基锂，而对于有活性官能团及不稳定的底物通过iPrMgCl 与卤素交换制备格氏试剂。

1. 格氏试剂的制备

通常格氏试剂由卤素与镁屑或镁粉在引发剂（碘或二溴乙烷，有时也可以是市售的烷基格氏试剂）加热反应。通常活性较高的卤素有时易发生自身偶联反应，故而以氯代物或溴代物为底物较多，很少有文献报导用碘代物直接制备格氏试剂。对于活性较高的底物，在反应引发之后，控制在低温下可以得到较好的收率。

对于有邻位卤素的芳基锂的制备需要低温（-110 oC），当温度上升就会消除LiCl 形成苯炔，通常可以选择适合的底物制备格氏试剂，而格氏试剂具有一定的热稳定性。

而我们发现通过碘代物与iPrMgCl 交换可以方便及高收率的得到这个格氏试剂。

对于存在活性官能团的底物制备锂盐往往难以达到满意的收率，同时对于反应温度的控制也比较苛刻。通过碘代物或溴代物与iPrMgCl 交换，可以方便的解决这个问题。活性官能团可以是氰基，羰基，酰胺等基团。

2. 芳基锂试剂的制备

2.1 由卤素交换制备锂盐

比较常用的是由溴代物与正丁基锂交换制备芳基锂盐，通常在THF 中的活性较高，而带来的问题是锂盐的不稳定和副反应。通常会得到丁基化产物，而解决这个丁基化问题，可以控制反应的温度或改变反应溶剂。

我们的经验是当以上都不能很好控制丁基化及锂盐的收率时，有时采用叔丁基锂可以有效的解决这个问题，但是使用叔丁基锂存在的问题是危险性相当高，容易起火，且相比较正丁基锂而言用量较大。如果叔丁基锂与芳卤交换必须使用至少2 当量的叔丁基锂，其中1 当量作为碱与生成的叔丁基溴代烷反应生成异丁烯。

2.2 由活泼氢交换制备锂盐

芳氢邻位有某些特定的基团，这使得氢原子具有一定的酸性，可以在丁基锂存在下邻位锂化，其中某些基团需要仲丁基锂或叔丁基锂才能有效的锂化。

常见的基团是NHBoc，NHAc，OCONEt2, CONEt2, CH2NEt2, N(Me)3, OMOM, OMe,F 及CF3 等。含有活泼氢NHBoc 基团和NHAc 基团需要两当量的丁基锂，NHBoc 基团一般需要使用叔丁基锂才能够邻位锂化，而NHAc 基团使用正丁基锂就可以锂化。而对于同时存在邻位甲基氢的底物，使用叔丁基锂或仲丁基锂时难以得到目标产物，甲基氢有时活性更高。

邻位锂化的情况主要分成两种，一种是邻位强吸电子导致氢的酸性提高，而另一种主要是锂原子可以形成一定的配位，促使反应朝着锂化进行，能够形成5 到7元环的配位态是比较有利的。对于1－甲氧基萘的邻位锂化只得到了8 位锂化产物，这主要是形成5 元环的配位态比4 的配位态有利。

杂原子在杂环体系中同样能够提供邻位给体，如噻酚和呋喃的邻位氢原子可以很容易的锂化而得到2 位锂盐。

对于含有溴原子的底物使用丁基锂时难以得到邻位锂化产物23 而是得到溴交换产物22，这时正丁基锂更主要的是表现出亲核性而非碱性。选用LDA 做为反应的碱，这时我们可以得到邻位锂化产物23。

对于某些底物可以通过加入四甲基乙二胺（TMDEA）作为螯合剂或改变反应溶剂而改变反应的选择性，TMDEA 另一作用可以稳定生成的锂盐。有机锂化合物很容易缔合,主要原因是由于C-Li 键的强烈极化,再加上锂原子的体积小,往往是以多分子的聚集体形式存在。缔合作用降低了有机锂化合物的反应活性， TMDEA 可以有效的破坏锂试剂的聚合性，使得丁基锂成为更强的碱而促使对同一底物显示不同的选择性。

而对于难以通过改变条件而选择性锂化的底物，我们可以先引入TMS 作为占位基团随后去掉TMS 而达到选择性的目的，同时TMS 基团也可以转化为碘代物从而达到选择性的引入不同取代基。

Reference：

[1] W. E. McEwen, A. B. Janes, et al. J. Am. Chem. Soc., 1978, 7304

[2] I. Sapountzis, W. Lin, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1654

[3] R. Severin, . Mujahidin, et al. Heterocycles, 2007, 74, 683

[4] W. M.Seganish, Philip DeShong. J. Org. Chem. 2004, 69, 6790

[5] R. C. Smith, T. Ren, et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2002, 2779

[6] D. Tilly, S. S. Samanta, et a. Eur. J. Org. Chem. 2006, 174